Роль оксида азота и цитокинов в развитии синдрома острого повреждения
Кафедра анестезиологии и реаниматологии Владивостокского государственного медицинского университета
Синдром острого повреждения легких (респираторный дистресс-синдром взрослых, РДСВ) - одна из наиболее тяжелых форм острой дыхательной недостаточности, возникающая у больных на фоне тяжелой травмы, сепсиса, перитонита, панкреатита, обильной кровопотери, аспирации, после обширных оперативных вмешательств и в 50-60% случаев приводящая к летальному исходу [1, 2, 31, 50].
Данные исследований патогенеза РДСВ, разработки критериев ранней диагностики и прогноза синдрома немногочисленны, достаточно противоречивы, что не позволяет разработать стройную диагностическую и лечебную концепцию [18, 30, 31, 36, 54].
Установлено, что в основе РДСВ лежит повреждение эндотелия легочных капилляров и эпителия альвеол, нарушение реологических свойств крови, приводящие к отеку интерстициальной и альвеолярной ткани, явлениям воспаления, ателектаза, легочной гипертензии [1, 15, 27, 50].
В литературе последних лет появилось достаточно сведений об универсальном регуляторе клеточного и тканевого метаболизма - оксиде азота [4, 5, 17, 57].
Интерес к оксиду азота (NO) обусловлен прежде всего тем, что он вовлекается в регуляцию множества функций, включая сосудистый тонус, сердечную сократимость, агрегацию тромбоцитов, нейротрансмиссию, синтез АТФ и белков, иммунную защиту [8, 9, 30].
Кроме того, в зависимости от выбора молекулярной мишени и особенностей взаимодействия с ней, NO оказывает и повреждающий эффект [4, 8].
Считается, что пусковым механизмом активации клеток является несбалансированная цитокинемия [7, 24]. Цитокины - это растворимые пептиды, выполняющие функции медиаторов иммунной системы и обеспечивающие клеточные кооперации, позитивную и негативную иммунорегуляцию [3, 6].
Мы попытались систематизировать имеющиеся в литературе сведения о роли NO и цитокинов в развитии синдрома острого повреждения легких.
NO представляет собой растворимый в воде и жирах газ. Его молекула является неустойчивым свободным радикалом, легко диффундирует в ткань, поглощается и разрушается настолько быстро, что способна воздействовать только на клетки ближайшего окружения [4, 9, 13].
Молекула NO обладает всеми свойствами, присущими классическим мессенджерам: быстро продуцируется, действует в весьма низких концентрациях,
после прекращения действия внешнего сигнала быстро превращается в другие соединения, окисляясь до стабильных неорганических оксидов азота: нитрита и нитрата [48]. Длительность жизни NO в ткани составляет, по разным данным, от 5 до 30 секунд [6, 12].
Основными молекулярными мишенями NО являются железосодержащие ферменты и белки: растворимая гуанилатциклаза, собственно нитрооксидсинтаза (NOS), гемоглобин, митохондриальные ферменты, ферменты цикла Кребса, синтеза белка и ДНК [9, 17, 40].
Синтез NO в организме происходит путем энзиматических превращений азотсодержащей части аминокислоты L-аргинина под влиянием специфического фермента NOS и опосредован взаимодействием ионов кальция с кальмодулином [17, 21]. Фермент инактивируется при низких концентрациях и максимально активен при 1 мкМ свободного кальция [5].
Идентифицированы две изоформы NOS: конститутивная (cNOS) и индуцированная (iNOS), являющиеся продуктами различных генов. Кальций-кальмодулинзависимая cNOS постоянно присутствует в клетке и способствует выделению небольшого количества NO в ответ на рецепторную и физическую стимуляцию.
NO, образующийся под влиянием этой изоформы, действует как переносчик в ряде физиологических ответов. Кальций-кальмодулиннезависимая iNOS образуется в различных типах клеток в ответ на провоспалительные цитокины, эндотоксины и оксиданты [5, 9, 21, 28].
Эта изоформа NOS транскрибируется специфическими генами 17 хромосомы и способствует синтезу большого количества NO [12, 21].
Фермент также классифицируют по трем типам: NOS-I (нейрональный), NOS-II (макрофагальный), NOS-III (эндотелиальный) [13].
Семейство ферментов, синтезирующих NO, найдено во множестве клеток легких: в эпителиоцитах бронхов, в альвеолоцитах, в альвеолярных макрофагах, в тучных клетках, в эндотелиоцитах бронхиальных артерий и вен, в гладких миоцитах бронхов и сосудов, в неадренергических нехолинергических нейронах [12, 21, 52, 59, 60].
Конститутивная способность эпителиоцитов бронхов и альвеол человека и млекопитающих секретировать NО была подтверждена в многочисленных исследованиях [12, 21, 30, 39, 52].
Установлено, что верхние отделы дыхательных путей человека, также как и нижние отделы, участвуют в образовании NO [5, 23].
Исследования, проведенные у больных с трахеостомией, показали, что в воздухе, выдыхаемом через трахеостому, количество газа значительно меньше, по сравнению с полостью носа и рта [5, 33].
Значительно страдает синтез эндогенного NO у больных, находящихся на искусственной вентиляции легких [12]. Исследования подтверждают, что освобождение NO происходит в момент бронходилятации и контролируется системой блуждающего нерва [5].
Получены данные, что образование NO в эпителии дыхательных путей человека повышается при воспалительных заболеваниях органов дыхания [5, 8, 12, 30]. Синтез газа увеличивается за счет активации индуцированной NOS под влиянием цитокинов, а также эндотоксинов и липополисахаридов [21, 28, 57].
В настоящее время известно более ста цитокинов, которые традиционно разделяют на несколько групп [3, 6, 7, 24].
1. Интерлейкины (IL-1 - IL18) - секреторные регуляторные белки, обеспечивающие медиаторные взаимодействия в иммунной системе и ее связь с другими системами организма.
2. Интерфероны (IFN-альфа, бета, гамма) - противовирусные цитокины с выраженным иммунорегуляторным действием.
3. Факторы некроза опухоли (TNF альфа, бета) - цитокины с цитотоксическим и регуляторным действием.
4. Колониестимулирующие факторы (G-CSF, M-CSF, GM-CSF) - стимуляторы роста и дифференцировки гемопоэтических клеток, регулирующие гемопоэз.
5. Хемокины (IL-8, IL-16) - хемоаттрактанты для лейкоцитов.
6. Факторы роста - регуляторы роста, дифференцировки и функциональной активности клеток различной тканевой принадлежности (фактор роста фибробластов, фактор роста эндотелиальных клеток, фактор роста эпидермиса) и трансформирующие факторы роста (TGF бета).
Эти биорегуляторные молекулы определяют тип и длительность воспалительного и иммунного ответа, контролируют пролиферацию клеток, гемопоэз, ангиогенез, заживление ран и многие другие процессы [24, 54].
Все исследователи подчеркивают, что цитокины лишены специфичности в отношении антигенов [3, 6, 7, 40].
Эксперименты с культивируемыми легочными макрофагами и тучными клетками показали образование iNOS в ответ на гамма-интерферон, интерлейкин-1, фактор некроза опухоли и липополисахариды [5, 10, 44, 48, 59].
Экспрессия iNOS и cNOS на провоспалительные цитокины была обнаружена в альвеолоцитах животных и человека [5, 12, 21, 39, 52]. Добавление в культуру эпидермального фактора роста, регулятора функции эпителиальных клеток, снижало активность только индуцированного фермента [52].
Известно, что в зависимости от природы, цитокины действуют аутокринно - на сами клетки продуценты, паракринно - на другие клетки - мишени или эндокринно - на разные клетки за пределами места их продукции.
При этом они могут взаимодействовать друг с другом по агонистическому или антагонистическому принципу, изменяя функциональное состояние клеток-мишеней и формируя цитокиновую сеть [7, 35, 63].
Таким образом, цитокины представляют собой не разрозненные пептиды, а целостную систему, основными компонентами которой являются клетки-продуценты, сам белок - цитокин, рецептор его воспринимающий, и клетка-мишень.
Установлено, что при развитии острого повреждения легких повышается уровень провоспалительных цитокинов: IL-1, 6, 8, 12, TNF альфа, IFN альфа [10, 20, 32, 46, 51, 58]. Их эффект связан с расширением сосудов, увеличением их проницаемости и накоплением жидкости в ткани легкого [11, 22, 53, 41].
Кроме того, в исследованиях [38, 56, 62] показана способность IFN гамма и TNF альфа индуцировать экспрессию молекул адгезии - ICAM -1 на эндотелиоцитах человека.
Молекулы адгезии, прилипая к лейкоцитам, тромбоцитам и клеткам эндотелия, формируют "rolling" (крутящиеся) нейтрофилы и способствуют агрегации частиц фибрина.
Эти процессы вносят свой вклад в нарушение капиллярного кровотока, увеличивают проницаемость капилляров, индуцируют локальный отек тканей. Замедлению капиллярного кровотока способствует активация NO, который вызывает дилятацию артериол [57, 61].
Дальнейшая миграция лейкоцитов в очаг воспаления контролируется специальными цитокинами - хемокинами, которые продуцируются и секретируются не только активированными макрофагами, но и эндотелиальными клетками, фибробластами, гладкими миоцитами [11, 43, 47].
Их основная функция - поставлять нейтрофилы в очаг воспаления и активировать их функциональную активность. Основным хемокином для нейтрофилов является Il-8 [20]. Наиболее сильными его индукторами служат бактериальные липополисахариды, IL-1 и TNFальфа [6, 10, 26, 36].
Р. Bahra с соавт. [11] считают, что каждый шаг трансэндотелиальной миграции нейтрофилов регулируется стимулирующими концентрациями TNF альфа.
При развитии острого повреждения легких эндотелиоциты сосудов, эпителиоциты бронхов и альвеолярные макрофаги активируются и вовлекаются в фазовые взаимодействия [8, 44].
В результате происходит, с одной стороны, их мобилизация и усиление защитных свойств, а, с другой стороны, возможно повреждение самих клеток и окружающих тканей [19, 39, 49].
В ряде работ показано, что в очаге воспаления способен накапливаться продукт частичного восстановления кислорода - супероксид, кoторый инактивирует вазоактивное действие NO [4, 55]. NO и супероксидный анион подвергаются быстрому взаимодействию с образованием пероксинитрита, повреждающего клетки [9].
Эта реакция способствует удалению NO из сосудистой и бронхиальной стенки, а так же с поверхности альвеолоцитов [5, 60].
Представляет интерес исследования, показавшие, что традиционно рассматриваемый в качестве медиатора NO-токсичности, пероксинитрит может иметь физиологическое действие и вызывать сосудистую релаксацию через NO-опосредованное увеличении цГМФ в сосудистом эндотелии [5, 9, 37].
В свою очередь, пероксинитрит - это сильнодействующий оксидант, способный повреждать альвеолярный эпителий и легочной сурфактант [9, 16]. Он вызывает разрушение белков и липидов мембран, повреждает эндотелий, увеличивает агрегацию тромбоцитов, участвует в процессах эндотоксемии. Его повышенное образование отмечено при синдроме острого повреждения легких [37].
Исследователи считают, что продуцируемый в результате активации индуцированного фермента NO, предназначен для неспецифической защиты организма от широкого спектра патогенных агентов, тормозит агрегацию тромбоцитов и улучшает местное кровообращение [8, 18, 60].
Установлено, что избыточное количество NO подавляет активность cNOS в клетках за счет взаимодействия с супероксидом и, возможно, в результате десенситизации гуанилатциклазы, приводящей к снижению цГМФ в клетке и к повышению внутриклеточного кальция [12, 17].
Brett с соавт. [18] и Kooy с соавт. [37], анализируя значение нитрооксидергических механизмов в патогенезе РДСВ, высказали мнение, что ключевую роль в развитии синдрома может играть iNOS, пероксинитрит, а также нитротирозин - основной продукт воздействия пероксинитрита на белок.
Cuthbertson с соавт. [19] считают, что в основе острого повреждения легких лежит воздействие NO и пероксинитрита на эластазу и интерлейкин-8. Kobayashi c соавт. [36] также зарегистировали увеличение содержания iNOS, интерлейкина-1, интерлейкина-6, интерлейкина-8 в бронхоальвеолярной жидкости у больных с синдромом острого повреждения легких.
Meldrum c соавт. [44] показали уменьшение выработки воспалительных цитокинов легочными макрофагами при РДСВ под влиянием субстрата локальной продукции NO - L-аргинина.
Установлено, что в генезе синдрома острого повреждения легких существенную роль играет нарушение проницаемости сосудов, обусловленное действием цитокинов - TNF альфа, IL-2, GM-CSF, моноклональных антител к СD3 лимфоцитам на эндотелиальные клетки сосудов легких и иммуноциты [10, 25, 26, 35].
Быстрое и сильное увеличение проницаемости легочных сосудов приводит к миграции нейтрофилов в ткань легких и высвобождению ими цитотоксических медиаторов, что является ведущим в развитии патологической альтерации легких [14, 34, 35, 40].
В процессе развития острого повреждения легких TNF альфа увеличивает адгезию нейтрофилов к сосудистой стенке, усиливает их миграцию в ткани, способствует структурным и метаболическим изменениям эндотелиоцитов, нарушает проницаемость клеточных мембран, активирует образование других цитокинов и эйкозаноидов, вызывают апоптоз и некроз эпителиальных клеток легких [7, 16, 26].
Получены данные, свидетельствующие, что индуцированный введением LPS апоптоз макрофагов во многом связан с IFN гамма и снижается под действием IL-4, IL-10, TGF бета [6, 25].
Однако Kobayashi с соавт. [36] получили данные, свидетельствующие, что IFN гамма может вовлекаться в процессы репарации эпителия слизистой дыхательных путей.
В исследованиях Hagimoto [29] содержатся сведения о том, что эпителиоциты бронхов и альвеол в ответ на TNF альфа или Fas-лиганд выделяют IL-8, IL-12. Этот процесс связан с активацией ядерного фактора Карра-В Fas-лигандом [61].
Существует мнение, что IL-8 является одним из наиболее важных цитокинов в патофизиологии острых легочных повреждений [3, 14, 40]. Miller с соавт. [46] при исследовании бронхо-альвеолярной жидкости у больных с РДСВ на фоне сеспсиса установили значительное увеличение уровня IL-8, по сравнению с пациентами с кардиогенным отеком легких.
Высказано предположение, что первичным источником Il-8 являются легкие, и этот критерий можно использовать при дифференциальной диагностике синдрома. Grau с соавт. [27] считают, что эндотелиоциты легочных капилляров служат важным источником цитокинов - IL-6, IL-8 при развитии острого повреждения легких.
Goodman с соавт. [26] при изучении динамики уровня цитокинов в жидкости бронхо-альвеолярного лаважа у больных РДСВ установили значительное увеличение IL-1бета, IL-8, моноцитарного хемотаксического пептида-1, эпителиального клеточного нейтрофильного активатора, макрофагального воспалительного пептида -1 альфа. При этом авторы полагают, что увеличение содержания IL-1 бета может служить маркером неблагоприятного исхода синдрома.
Bauer с соавт. [14] было показано, что контроль за содержанием в бронхоальвеолярной жидкости у больных РДСВ IL-8 можно использовать для мониторинга, снижение уровня IL-8 свидетельствует о неблагоприятном течении процесса.
В ряде исследований [10, 19, 34, 40] также содержатся сведения, что уровень продукции цитокинов эндотелием сосудов легких влияет на развитие острого легочного повреждения и контроль за которым может быть примененен в клинической практике для ранней диагностики.
О возможных негативных последствиях повышения уровня провоспалительных цитокинов у больных РДСВ свидетельствуют исследования Martin с соавт. [43], Warner с соавт. [59].
Активированные цитокинами и бактериальными эндотоксинами альвеолярные макрофаги усиливают синтез NO [18, 49]. Уровень продукции NO эпителиоцитами бронхов и альвеол, нейтрофилами, тучными клетками, эндотелиоцитами и гладкими миоцитами легочных сосудов также увеличивается, вероятно, через активацию ядерного фактора Карра-В [53, 57, 59, 61].
Авторы считают, что продуцируемый в результате активации индуцированной NOS оксид азота, предназначен, в первую очередь, для неспецифической защиты организма.
Выделяясь из макрофагов, NO быстро проникает в бактерии, грибы, где ингибирует три жизненно важные группы ферментов: Н-электрон-транспортные, цикла Кребса и синтеза ДНК [4, 12, 16].
NO вовлекается в защиту организма на последних этапах иммунного ответа и образно рассматривается как "карающий меч" иммунной системы [4, 49]. Однако, накапливаясь в клетке в неадекватно больших количествах, NO оказывает и повреждающий эффект [9].
Таким образом, при развитии синдрома острого повреждения легких цитокины и NO запускают последовательную цепь реакций, выражающихся в нарушении микроциркуляции, возникновении тканевой гипоксии, альвеолярного и интерстициального отека, повреждении метаболической функции легких.
Следовательно, можно констатировать, что изучение физиологических и патофизиологических механизмов действия цитокинов и NO является перспективным направлением для исследований и позволит в дальнейшем не только расширить представления о патогенезе РДСВ, но и определить диагностические и прогностические маркеры синдрома, разработать варианты патогенетически обоснованной терапии, направленной на уменьшение летальности.
Литература
1. В. Е. Багдатьев, В. А. Гологорский, Б. Р. Гельфанд. Респи-
раторный дистресс- синдром взрослых. Ч. 1. // Вестн. интенсив. терапии. - 1996. - N4. - С. 9-14.
2. Е. В. Гембицкий, Н. М. Коломоец. Респираторный дистресс-синдром взрослых при травматической болезни и некоторых других заболеваниях: Обзор // Клинич. медицина. - 1997. - N6. - С. 8-12.
3. С. А. Кетлинский. Cовременные аспекты изучения цитокинов // Russ. J. Immunol. - 1999. - Vol. 4, N1. - P. 46-52.
4. И. Ю. Малышев, Е. Б. Манухин. Стресс, адаптация и оксид азота // Биохимия. - 1998. - Т. 63. - С. 992-1006.
5. П. А. Мотавкин, Б. И. Гельцер. Клиническая и экспериментальная патофизиология легких. - М. : Наука, 1998. - 336с.
6. И. С. Фрейдлин, П. Г. Назаров. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков // Вест. РАМН. - 1999. - N5. - C. 28-32.
7. А. А. Ярилин. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе // Иммунология. - 1999. - N1. - C. 17-24.
8. Adnot S. , Raffestin B, Eddahibi S. NO in the lung // Respir. Physiology. - 1995. - Vol. 114, N6. - P. 109-120.
9. Alexander R. W. Nitric oxide and peroxinitrite // Hypertension. - 1995. - Vol. 25. - P. 155-161.
10. Armstrong L. , Thickett D. R, . Christie S. J. et al. Increased expression of functionally active membrane-associated Tumor Necrosis Factor in Acute Respiratory Distress Syndrome // Am . J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 2000. - Vol. 1, N22. - P. 68-74 .
11. Bahra P. , Rainger G. E. , Wautier J. L. et al. Each step during transendothelial migration of flowing neutrophils is regulated by the stimulatory concentration of tumor necrosis factor-alpha // Cell Adhesion and Communication . - 1998. - Vol. 6, N6. - P. 491-501.
12. Barnes P. J. Nitric oxide and airway disease // Ann. Med. - 1995. -Vol. 27, N3. - P. 389-393.
13. Bassoulet C. , Lonchampi M. , Canet E. Differential immunolocalization of type I, II, III nitric oxide synthase isoforms in murine lung epithelium // Europ. Respirat. J. - 1996. - Vol. 9. - P. 23-124.
14. Bauer T. T. , Monton C. , Torres A. et al. Comparison of systemic cytokine levels in patients with acute respiratory distress syndrome, severe pneumonia, and controls // Thorax. - 2000. - Vol. 55, N1. - P. 46-52.
15. Bernard G. R. , Artigas A. , Brigham K. L. et al. The American-European consensus conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes and clinical trial coordination // Amer. J. Respirat. Crit. Care Med. - 1994. - Vol. 149, N3. - P. 818-824.
16. Blaylock M. G. , Cuthberson B. H. , Galley H. G. et al. The effect of nitric oxide and peroxynitrite on apoptosis in human polimorphonuclear leukocytes // Free Radical Biol. Med. - 1998. -Vol. 25, N6. - P748-752.
17. Bredt D. S. , Hwang P. M. , Glatt C. E. et al. Cloned and expressed nitric oxide synthase structurally resembles cytochrome P-450 reductase // Nature. - 1991. - Vol. 351. - P. 714-718.
18. Brett S. J. , Evans T. W. Measurement of endogenous nitric oxide in lungs of patients with the acute respiratory syndrome // Amer. J. Respirat. Crit. Care. - 1998. - Vol. 157, N3. - P. 993-997.
19. Cuthbertson B. H. , Galley H. F. , Webster N. R. The effect of nitric oxide and peroxynitrite on interleukin-8 and elastase from lipopolysacharide-stimulated whole blood // Anesthesia and Analgesia. - 1998. - Vol. 86, N2. - P. 427-431.
20. Donnelly S. C. , Strieter R. M. , Kunkel S. L. et al. Interleukin-8 and development of adult respiratory distress syndrome in at-risk patient groups // Lancet. - 1993. - Vol. 341, N8846. - P. 643-647.
21. Felleybosco E. , Ambs S. , Lowenstein C. J. et al. Constitutive expression of inducible nitric oxide synthase in human bronchiali epithelial cells induces C-fos and stimulates the cGMP pathway // Am. J. Res. Cell mol. Biol. - 1994. - Vol. 11, N2. - P. 159-164.
22. Fukishima T. , Sekizawa K. , Jin Y. H. , Sasaki H. Interferon-gamma increases cytoplasmic motility of alveolar macrophages via nitric oxide-dependent signaling pathways // Amer. J. Respirat. Cell. and Mol. Biol. - 1994. - Vol. 10, N1. - P. 65-71.
23. Furakawa K. , Harrison D. G. , Saleh D. et al. Expression of nitric-oxide syntase Hyman nasal-mucjsa // Amer. J. Respirat. Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 153, N2. -P. 847-850.
24. Gauldie J. , Jordana M. , Cox G. Cytokines: 4 - Cytokines and pulmonary fibrosis // Thorax . - 1993. - Vol. 48, N9. - P. 931-935.
25. Goodman R. F. Role of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and its receptor in the genesis of acute respiratory distress syndrome through an effect on neutrophil apoptosis // Arch. Surg. - 1999. - Vol. 134, N10. - P. 1049-1054.
26. Goodman R. F. , Strier R. M. , Martin D. P. et al. Inflammatory cytokines in Patients with Persistence of Acute Respiratory-Distress Syndrome // Amer. J. Respirat. Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 154, N3. - P. 602-611.
27. Grau G. E. , Hebert P. C. , Yelle J. D. et al. Phenotypic and functional-analysis of Pulmonary micvascular endothelial-cells from Patients with Acute Respiratory-distress Syndrome // Lab. Investigation. - 1996. - Vol. 74, N4. - P. 761-770.
28. Gutierrez H. H. , Pitt B. R. , Schwarz M. et al. Pulmonary alveolar epithelial inducible NO synthase gene expression: Regulation by inflammatory mediators // Amer. J. Physiol. - Lung Cell. and Mol. Physiol. - 1995. - N3. - P. L501-L508.
29. Hagimoto N. , Kuwano K. , Kawasaki M. et al. Induction of interleukin-8 secretion and apoptosis in bronchiolar cells by Fas ligation // Amer. J. Respirat. Cells and Molecular Biology. - 1999. - Vol. 21, N3. - P. 436-445.
30. Hart C. M. Nitric oxide in adult lung disease // Chest. - 1999. - Vol. 115, N5. - P. 1407-1417.
31. Hasleton P. S. , Roberts T. E. Adult respiratory distress syndrome - an update // Histopathology. - 1999. -Vol. 34, N4. - P. 285-294.
32. Hirano T. , Akira S. , Taga T. Biological and clinical aspects of interlleukin-6 // Immunology Today. - 1990. - Vol. 11. - P. 443-449.
33. Kharitonov S. A. , Yates D. , Bames P. J. Increased nitric oxide in exhaled air of normal human subjects with upper respiratory tract infections // Eur. Respir. J. - 1995. - Vol. 8. - P. 295-297.
34. Kiehl M. G. , Ostermann H. , Thomas M. , Muller C. et al. Inflammatory mediators in bronchoalveolar lavage fluid and plasma in leukocytopenic patients with septic shock-induced acute respiratory distress syndrome // Crit. Care Med. - 1998. - Vol. 26, N7. - P. 1194-1199.
35. Kitamura S. , Suzuki N, Shibuya Y. Role of the chemical mediators and cytokines in the lung // Nippon Naika Gakkai Zasshi. - 1992. - Vol. 81, N6. - P. 873-878.
36. Kobayashi A. , Hashimoto S. , Kooguchi K. et al. Expression of inducible nitric oxide synthase and inflammatory cytokines in alveolar macrophages of ARDS following sepsisi // Chest. - 1998 - Vol. 113, N6. - P. 1632-1639.
37. Kooy N. W. , Royall J. A. , Ye Y. Z. et al Evidence for in vivo peroxynitrite production in human acute lung injury // Amer. J. Respirat and Crit. Care Med. - 1995. - Vol. 151, N4. - P. 1250-1254.
38. Kradin R. , Bloch k. , Anand A. Nitric oxide (NO) secretion by alveolar macrophages (AM) is effectively inhibited by anticellular adhesion molecule (ICAM)-1 // Europ. Respirat. J. - 1996. - Vol. 9, Suppl. 23. - P. 14 s, 0184.
39. Kristof A. S. , Goldberg P. , Laubach V. et al. Role of inducible nitric oxide synthase in endotoxin-induced acute lung injury // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - Vol. 158, N6. - P. 1883-1889.
40. Levine S. J. Bronchial epithelial cell-cytokine interactions in airway inflammation // J. Investig. Med. - 1995. - Vol. 43, N3. - P. 241-249.
41. Lo C. J. , Fu M. , Cryer H. G. Interleukin 10 inhibits alveolar macrophage production of inflammatory mediators involved in adult respiratory distress syndrome // J. Surg. Res. - 1998. - Vol. 79, N2. - P. 179-184
42. Mallick A. A. , Ishizeka A. , Stephens K. E. Multiple organ damage caused by tumor necrosis factor and prevented by prior neutrophil depletion // Chest . - 1989. - Vol. 95, N5. - P. 1114-1120.
43. Martin T. R. Lung cytokines and ARDS: Roger S. Mitchell Lecture // Chest. -1999. - Vol. 116 (1 Suppl). - S. 2-8.
44. Meldrum D. R. , Shames B. D. , Meng X. Z. et al. Nitric oxide down regulates lung macrohpage inflammatory cytokine production // Annals of Thoracic Surgery. - 1998. - Vol. 66, N2. - P. 313-317.
45. Meyer M. , Pahl H. L. , Baeuerlr P. A. Regulation of the transcription factors NF-kappa B and AP-1 by redox changes // Chem. Biol. Interact. -1994. - Vol. 94. - P. 91-100.
46. Miller E. J. , Coden A. B. , Matthay M. A. Increased Interleikin-8 concentration in pulmonary-edema fluid of patients with Acute Respiratory-Distress Syndrome. - Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 24, N9 - P. 1448-1454.
47. Moine P. NF-kappaB regulatory mechanisms in alveolar macrophages from patients with acute respiratory distress syndrome // Shock. - 2000 Vol. 13, N2. - P. 85-91.
48. Moncada S. , Palmer R. M. J. , Higgs A. Nitric oxide: Physiology, pathophysiology and pharmacology // Pharmacol. Rev. - 1991. - Vol. 43. - P. 109-142.
49. Nathan C. T. , Hibbs J. B. Jr. Role of nitric oxide synthesis in macrophage antimicrobial activity // Curr. Opin. Immunol. - 1991. - Vol. 3. - P. 65-70.
50. Petty T. L. The adult respiratory distress syndrome: consensus, definitions and future directions // Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 24, N4. - P. 555-556.
51. Robbins R. A. , Sisson J. H. , Springall D. R. et al. Human lung mononuclear cell induce nitric oxide synthase in murine airway epithelial cells in vitro: Role of TNF-alpha and IL-1 beta // Amer. J. Respirat. Crit. Care Med. - 1997. - Vol. 155, N1. - P. 268-273.
52. Sachden V. , Joshi P. C. , Murray T. et al. Expression of inducible nitric oxide synthase in human lungs // J. Invest. Surg. - 1997. -Vol. 10, N5. - P. 315-318.
53. Schutte H. , lohmeyer J. , Rosseau s et al. Bronchoalveolar and systematic Cytokin Profiler in patients with ARDS // Europ. Respirat. J. - 1996. - Vol. 9, n9/ - P. 1858-1867.
54. Shanley T. P. , Warnes R. L. , Ward P. A. The role of cytokines and adhesion molecules in the development of inflammatory injury // Mol. Med. Today. - 1995. - Vol. 1, N1. - P. 40-45.
55. Shoumaker W. C. , Appel P. L. , Klam H. B. Role of oxygen debt in development of organ failure, sepsis and death in high risk surgical patients // Chest. - 1992. - Vol. 102. - P. 208-215.
56. Taguchi M. , Sampath D. , Koga T. et al. Patterns for RANTES secretion and ICAM-1 expression mediate transepithelial T cell traffic based on analysis in vitro and in vivo // J. Exp. Med. - 1998. - Vol. 187. - P. 1927-1940.
57. Tavaf-Motamen H. , Miner T. J. , Starnes B. W. et al. Nitric oxide mediates acute injury by modulation of inflammation // J. Surg Res. - 1998. - Vol. 78, N 2. - P. 137-142.
58. Ward N. S. Interleukin-6 protection in hyperoxic lung injury // Chest. - 1999. - Vol. 116 (1 Suppl). - S. 26.
59. Warner R. L. , Paine R. , Christensen P. J. Lung sources and cytokine requirements for vivo expression of inducible nitric oxide synthase // Amer. J. Respirat. Cell. Mol. Biol. - 1995. - Vol. 12, N6. - P. 649-661.
60. Weinberger B. Nitric oxide in the lung: therapeutic and cellular mechanisms of action // Pharmacol. Ther. - 1999. - Vol. 84, N3. - P. 401-411.
61. Xie Q. W. , Kashiwarbara Y. , Nathan c. Role of transcription factor NFkB in induction of nitric oxide synthase // J. Biol. Chem. - 1994. - Vol. 269. - P. 4705-4708.
62. Yamada T. , Yukioka H. , Hayashi M. et al. Effects of inhaled nitric oxide on platelet - activating factor-induced pulmonary hypertention in dogs // Acta Anesth. Csandin. - 1998. - Vol. 42, N3. - P. 358-368.
63. Yamamoto T. , Ebe Y. , Hasegawa G. et al. Expression of scavenger receptor class A and CD14 in lipopolysaccharide-induced lung injury // Pathol. Int. - 1999. - Vol. 49, N11. - P. 983-992.
64. Yokoi K. , Mukaida N. , Harada A. Prevention of endotoxemia-induced acute respiratory distress syndrome-like lung injury in rabbits by a monoclonal antibody to IL-8 // Lab. Invest. - 1997. -Vol. 76, N3. - P. 375-384.
Источник информации: http://www. anaesthesia. ru
Подробности на сайте : http://www. corp-enliven. narod. ru/
Автор Т.А.Шуматова, В.Б.Шуматов, Е.В.Маркелова, Л.Г.Сухотеплая к списку статей
|
